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Arnaud BERTRAND

Dernière mise à jour : lundi 24 septembre 2012, par Patrick BARD

 

Imagerie moléculaire multimodale cérébrale

Le corps humain possède des asymétries particulières observées dans le positionnement et la structure des organes, comme le cœur et le foie. Néanmoins, il y a des cas ou la structure est parfaitement symétrique, c’est le cas de la colonne vertébrale [Raya & Izpisua Belmonte 2008 ; Shiratori & Hamada, 2006]. Le cerveau humain est une structure complexe qui contrôle différents comportements cognitifs et qui possède des asymétries anatomiques et fonctionnelles. Il gère différentes fonctions qui peuvent être localisées dans l’hémisphère droit ou gauche comme le langage qui est habituellement et majoritairement localisé dans l’hémisphère droit ou l’orientation spatiale dans le gauche. De plus, dans la population humaine, plus de 90% de personnes sont droitières, sous le contrôle de l’hémisphère gauche [Sun & Walsh, 2006]. Plusieurs études ont été menées pour essayer d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans le control de l’asymétrie cérébrale et de la latéralité (droitier/gaucher/ambidextre).
Récemment, nous avons identifié un gène impliqué dans la latéralité chez la souris adulte. Pour l’évaluer nous utilisons le test « MoRaG » (Mouse Reaching and Grasping) chez les souris sauvages ou mutantes. Chez les souris sauvages, 40% sont droitière alors qu’il y a 80% de droitière chez les souris mutantes. Nous voudrions analyser l’activité cérébrale chez la souris et caractériser les différences de symétrie dans le cerveau pour les corréler avec la latéralité des souris.

La possibilité d’utiliser la lumière émise lors du parcours d’une particule chargée dans la matière (effet Cerenkov) pour l’imagerie du petit animal a été démontrée récemment [Roberston et al., 2009]. Le spectre d’émission de la lumière Cerenkov combiné à une étude multi-spectrale permet aujourd’hui de remonter à une visualisation 3D des molécules marquées à l’aide d’isotopes émetteur de particule chargée [Spinelli et al, 2011]. Nous souhaitons développer l’imagerie Cerenkov chez la souris. L’utilisation d’imageur de nouvelle génération tel que celui présent au laboratoire (photo-Imager, Biospace) permet d’obtenir de façon simultanée 4 vues de la distribution optique en sortie de l’animal (dessus, dessous, côtés droit et gauche). Cette approche instrumentale couplée à l’analyse spectrale proposée par Spinelli et col. et la prise en compte de la diffusion des photons optiques dans les tissus permettra d’optimiser les algorithmes de reconstruction afin d’améliorer la qualité des images du cerveau obtenues en 3D.

Cette imagerie émergente sera comparée à deux autres modalités d’imagerie moléculaires fonctionnelle que sont la µTEMP et la µTEP. Ces dernières seront optimisées dans un contexte d’imagerie de cerveaux de souris.

Des souris ont été injectées avec de l’HMPAO (l’Héxaméthyl Propylène Amine Oxime) marqué au 99mTC puis imagées en Tomographie d’Emission MonoPhotonique (TEMP). Ceci nous permet de caractériser le flux sanguin cérébral. On observe une image classique de HMPAO avec un marquage, entre autres, du cerveau. Les premiers résultats (voir figure) montrent des différences droite/gauche au niveau cérébral. Ces travaux sont actuellement poursuivis.

En parallèle, pour pouvoir faire du criblage haut-débit de souris et ainsi analyser une population plus grande, l’analyse 2D, moins chronophage, sera mise en place et comparée pour les trois modalités d’imagerie moléculaire (Cerenkov, µTEMP et µTEP). Ceci devrait permettre une analyse plus rapide des différents modèles de souris développés. A titre de comparaison, l’obtention d’une image 2D (projection de la biodistribution de la molécule sur un plan d’observation), quelques soit la modalité, prendra 5 fois moins de temps que la réalisation d’une image 3D. Cependant, le prix à payer est la difficulté à extraire une information quantifiable.

L’ensemble de cette étude nous permettra de positionner l’imagerie Cerenkov dans un contexte d’imagerie cérébrale 3D et de criblage haut débit de molécule.

Si l’on résume le travail de thèse, l’étudiant devra optimiser les trois modalités d’imagerie au niveau
(a) des algorithmes de reconstruction et corrections associées,
(b) des protocoles d’acquisition (compromis entre hautes performances et haut débit),
(c) de l’approche multimodale et des combinaisons potentielles de modalité.

Tout ceci dédié à l’imagerie cérébrale de la souris qui permettra de mieux comprendre des pathologies humaines comme la schizophrénie [Falkai et al., 1992], l’autisme [Herbet et al., 2005] et la dyslexie [Galaburda et al., 1994].

- Falkai, P. et al. Loss of Sylvian fissure asymmetry in schizophrenia. A quantitative post mortem study. Schizophr. Res. 1992 7, 23–32.
- Galaburda, A. M., Menard, M. T. & Rosen, G. D. Evidence for aberrant auditory anatomy in developmental dyslexia. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1994 91, 8010–8013.
- Herbert, M. R. et al. Brain asymmetries in autism and developmental language disorder : a nested wholebrain analysis. Brain 2005 128, 213–226.
- Raya A, Izpisúa Belmonte JC. Insights into the establishment of left-right asymmetries in vertebrates. Birth Defects Res C Embryo Today. 2008 Jun ;84(2):81-94.
- Robertson R, Germanos MS, Li C, Mitchell GS, Cherry SR, Silva MD. Optical imaging of Cerenkov light generation from positron-emitting radiotracers. Phys Med Biol. 2009 21 ;54(16):N355-65.
- Shiratori H, Hamada H. The left-right axis in the mouse : from origin to morphology. Development. 2006 Jun ;133(11):2095-104.
- Spinelli AE, et al. Multispectral Cerenkov luminescence tomography for small animal optical imaging. Opt Express. 2011 20 ;19(13):12605-18.
- Sun T, Walsh CA. Molecular approaches to brain asymmetry and handedness. Nat Rev Neurosci. 2006 Aug ;7(8):655-62.