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Hadronthérapie

Introduction

Le cancer représente la première cause de mortalité en France, devant les maladies cardiovasculaires et les drogues. Il correspond en effet à près de 30% des décès, soit 150 000 personnes par an. Le nombre de nouveaux cas de cancers détectés est proche de 350 000 par an. L’Institut National du Cancer (INCa) évoque un taux général de guérison de 58% mais le taux de survie à 5 ans varie selon les types de cancer et le stade de la maladie lors du diagnostic (taux de survie globale estimée à 50% en 2010 avec 38% de guérison). Ces statistiques sous-entendent aussi une grande disparité dans les méthodes de traitement.
La chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie constituent aujourd’hui les grandes catégories de traitement des cancers. Près de 370 000 patients sont traités chaque année en France par chirurgie, environ 270 000 par chimiothérapie et 170 000 par radiothérapie (ces traitements pouvant être associés). Malgré une nette augmentation des cas détectés, le nombre de décès par cancer est pratiquement stable puisqu’il était estimé à 147 000 en 2010 alors qu’il était de 146 000 en 2005 (+ 0,7 %). La baisse des taux de mortalité pour 100000 habitants s’accélère donc depuis 10 ans (- 16 % chez les hommes et - 8 % chez les femmes) [1]. Elle résulte de plusieurs facteurs, tels que la baisse de l’incidence de certains cancers et un meilleur accès global aux diagnostics précoces, mais aussi les progrès réalisés dans les soins prodigués aux malades. Ainsi, de nouvelles molécules pour la chimiothérapie ont obtenu leur autorisation de mise sur le marché, 31 nouvelles molécules rien qu’en France sur la période 2004-10. En radiothérapie, l’utilisation de techniques de "haute" et de "très haute précision" (ex. : Cyber Knife ou encore Modulated Radio Therapy) permettent d’optimiser la dose reçue sur tout le volume tumoral en protégeant de façon optimale les tissus sains. Et enfin la diminution du taux de mortalité s’explique aussi par l’apparition de nouvelles modalités de traitement, telle que la hadronthérapie utilisant des faisceaux de proton et de carbone.
L’idée d’utiliser le potentiel des ions lourds ionisants pour le traitement contre le cancer date en fait de 1946. En effet, Robert R. Wilson a alors mis en avant l’avantage que confèrent les ions lourds, permettant un dépôt de dose mieux défini qu’avec des rayonnements électromagnétiques. C’est au sein du laboratoire LBL de Berkeley que des patients ont été traités pour la première fois en 1954 avec des faisceaux de protons et, plus tard, avec des faisceaux d’hélium. Dès 1975, toujours dans ce même laboratoire, des ions plus lourds et avec une plus grande énergie (20Ne à 670MeV/u) ont commencé à être utilisés. Jusqu’à la fermeture de ce centre en 1992 plus de 400 patients ont ainsi été traités. En 1994 un centre de hadronthérapie a été ouvert au Japon (Chiba), le Heavy Ion Medical Accelerator (HIMAC) qui utilise des faisceaux de carbone. Au même moment, l’Europe a commencé à s’intéresser à la hadronthérapie, notamment au GSI (Gesellschaft für SchwerIonnenforschung) en Allemagne. Parallèlement des centres de protonthérapie ont été construits partout dans le monde y compris en France en 1991 à Orsay et à Nice. Dans les années 2000, d’autres centres de carbonetherapie sont ouverts, notamment le Heidelberg Ion-beam Therapy center en 2009, où en deux ans plus de 600 patients ont pu être traités, et le projet CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) à Pavia en Italie qui a accueilli ses premiers patients en 2012. En France, un projet de centre de hadronthérapie utilisant le carbone a été lancé il y a plus d’une dizaine d’années ARCHADE (Advanced Resource Centre for HADrontherapy in Europe) à Caen.
Bien que le nombre de patients traités, depuis 2008, ne dépasse guère 5000 personnes dans le monde, la hadronthérapie commence à être perçue comme une modalité de traitement à part entière, surtout dans le cadre de tumeurs inopérables et particulièrement radiorésistantes et/ou chimiorésistantes.

Traitement

L’avantage principal de l’utilisation d’ions lourds pour la thérapie est son profil de dépôt de dose piqué à la fin du parcours. La figure 1 représente la dose déposée à une profondeur d’eau donnée pour des ions carbone incidents (d’énergies 200 MeV/u et 270 MeV/u) et des photons. Nous pouvons observer pour les ions carbone une augmentation prononcée de la dose en fin de parcours dans la région du pic de Bragg. Le dépôt de dose est plus faible avant et après ce pic, et ce contrairement aux photons qui déposent une dose relativement constante tout au long du parcours. La dose intégrale d’énergie déposée est 2 à 3 fois inférieure avec des ions lourds qu’avec les photons, même en faisant appel aux techniques les plus modernes, telles que le « cyber-knife » ou la modulation d’intensité.

FIGURE 1 : Profils de dose pour différents types de particules dans l’eau (12C en rouge, γ du 60Co en vert et photons d’un linac de 25 MV en noir) [2] .

Cet avantage balistique des ions lourds, notamment du carbone, permet de cibler plus précisément la dose dans la tumeur tout en épargnant au maximum les tissus sains.
Un autre avantage réside dans le niveau de l’effet biologique que l’on obtient par rapport à la radiothérapie : le même effet est donc obtenu avec des doses plus petites d’ions lourds que de photons. L’Efficacité Biologique Relative (EBR) est définie comme le rapport de la dose nécessaire avec des particules chargées sur celle nécessaire en radiothérapie X pour obtenir le même effet biologique. Dans le cas du carbone, ce rapport est de l’ordre de 3.
Un autre effet biologique est lié à l’oxygénation des cellules des tumeurs. Cette oxygénation est en effet plus réduite dans les tissus cancéreux du fait d’une vascularisation moins abondante. Cela conduit à une plus grande résistance de ces cellules aux radiations. Cet effet est quantifié par le rapport OER (Oxygen Enhancement Ratio) entre la dose nécessaire pour une réponse biologique donnée en l’absence et en présence d’oxygène. Ce rapport est proche de trois pour des photons ou des protons, mais il descend en dessous de deux pour le carbone. Cet effet disparaît pratiquement pour les ions plus lourds (comme l’argon).
Les avantages balistiques et biologiques des ions permettent d’envisager une augmentation de l’efficacité des traitements pour un certain nombre de tumeurs. Cependant, outre des considérations financières, la hadronthérapie nécessite une évaluation et un contrôle de dose plus précis. D’autant plus que certains ions (notamment les carbones) du faisceau peuvent subir des interactions nucléaires avec les tissus humains et ainsi produire des particules secondaires (principalement des protons et des particules α) qui auront un parcours différent mais surtout un dépôt de dose différent. Cela se traduit par une traîne après le pic de Bragg (voir figure 1). Ces processus doivent être pris en compte lors de la planification du traitement.

Le traitement par hadronthérapie se déroule en plusieurs étapes. Dans un premier temps il s’agit de localiser et de définir le contour de la tumeur par imagerie, le plus souvent par une image TEP (Tomographie par Émission de Positons) ou encore une image IRM (Imagerie par Résonance Magnétique).
A partir des clichés, le médecin détermine le volume à irradier. Il ne correspond pas la plupart du temps aux contours exacts de la tumeur. Il faut en effet intégrer les marges dues à la résolution des images, les organes à risques, les risques de tumeurs secondaires radio-induits, le mouvement des organes et/ou du patient.
Une fois défini le volume de la zone à irradier, il s’agit de déterminer la dose nécessaire pour détruire les cellules tumorales. Pour ce faire, un programme informatique est utilisé (TPS : Traitment Planning System). Cet outil intègre les données médicales (notamment le volume de la tumeur et les organes autour), les données de la machine (accélérateur et faisceaulogie) et un module de calcul de la dose. Il existe différents TPS utilisés dans différents centres : TRiP [3] utilisé à HIT, ou encore HIPLAN [4] utilisé au Japon. Pour chaque carbone, il faut tenir compte des effets biologiques (rapports EBR et OER) ainsi que des effets physiques (perte d’énergie liée aux différentes densités électroniques et sections efficaces nucléaires) pour chaque type de tissus traversés. Pour irradier l’ensemble du volume à traiter, il est nécessaire d’obtenir un pic de Bragg étalé (SOBP : Spread Out Bragg Peak). Ceci est réalisé grâce à la modulation de l’énergie et de l’intensité du faisceau. Cette modulation, intégrée dans le TPS, dépend de la méthode d’acheminement du faisceau.

FIGURE 2 : Distribution de dose en carbone-thérapie (gauche) et en radiothérapie X (Droite) [5]. Les TPS doivent tenir compte aussi bien des effets physiques que biologiques.

Deux méthodes pour la conformité du faisceau sont utilisées. La première dite passive, est basée sur l’insertion de matière entre le faisceau et le patient pour reproduire au mieux la forme de la tumeur. Cette méthode simple permet l’irradiation d’une tumeur avec une seule énergie et une seule position du faisceau. Elle est par contre moins précise et engendre un nombre de particules secondaires sur les éléments passifs des collimateurs, et entre autres la production de neutrons. La deuxième méthode dite active est basée sur le déplacement latéral du faisceau et sur la modulation de l’énergie et de l’intensité durant le traitement. Cette dernière est plus compliquée à mettre en œuvre et nécessite une qualité de contrôle du faisceau supérieure. Il existe peu de centres qui utilisent cette technique, on peut citer le center HIT qui utilise un système développé au GSI de « raster-scan » [6].

Le traitement dure plusieurs dizaines de minutes réparties sur différentes séances, l’irradiation ne durant que quelques minutes. Le reste du temps est consacré au réglage de la machine et surtout au positionnement du patient. Le patient continue à être suivi par son oncologue après les séances d’irradiation.
Le dépôt de dose étant très localisé dans le cas des traitements par particules chargées, une bonne connaissance du dépôt de dose et de sa localisation exacte lors du traitement est de toute première importance.
Le contrôle de dose ou contrôle balistique en ligne durant le traitement est un axe de recherche en plein développement. Le principe repose sur la détection de rayonnements secondaires (positons, protons, rayon γ) émis directement ou indirectement lors de réactions nucléaires tout au long du parcours du carbone dans les tissus. Ces réactions s’arrêtent au niveau du pic de Bragg et il est ainsi possible de remonter à la position de ce pic par la mesure des vertex de production de ces rayonnements secondaires.
Les positons proviennent principalement de la désintégration β+ du 11C produit lors des réactions nucléaires. L’annihilation du positon produit deux rayonnements γ de 511 keV qui peuvent être détectés à l’aide d’un dispositif TEP. Un certain nombre de projets de développement de TEP en ligne (temps réel) sont en cours [7]. Cette méthode, bien que prometteuse, souffre néanmoins du libre parcours moyen du 11C qui entraine un biais sur la mesure du vertex de production et d’un taux de production de ces 11C relativement faible.
Les rayonnements γ issus des réactions de fragmentation sont détectés directement par un ensemble de scintillateurs collimatés. Le taux de détection des rayonnements tout au long du parcours permet de localiser le pic de Bragg [8]. La résolution sur le point de production dépend directement de la statistique.
La dernière méthode consiste à détecter les protons issus de la fragmentation et de reconstruire leur vertex de production. La distribution des vertex permet de remonter à la position du pic de Bragg [9]. Cependant la diffusion des protons dans les tissus détériore grandement la résolution sur les vertex.
Il est à noter que la résolution sur la position du pic de Bragg dépend de la statistique. Or, le taux de production de ces rayonnements secondaires reste faible. En effet seulement un rayonnement γ, trois protons et 0,25 positon en moyenne sont émis pour chaque carbone incident pour une énergie de 310 MeV/u, par exemple, dans de l’eau.


[1Fiche synthèse INCa, ref. TRAKETABSTE10 (2010)

[2D. Schardt et al., Reviews of Modern Physics, 82 (2010), 383

[3M. Krämer et al., Phys. Med. Biol. 45 (2000), 3299

[4Endo et al. , J. Jpn. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 8 (1996), 231

[5U. Amaldi and Gerhard Kraft Reports on Progress in Physics, Volume 68, Number 8 (2005)

[6T. Haberer et al., Nucl. Inst. Meth. A 330 (1993), 296

[7W.K. Enghardt et al., Radiother. Oncol. 73 (2004), 96

[8E. Testa et al., Radiat. Environ. Biophys. 49 (2010), 337

[9P. Henriquet et al., Phys. Med. Biol 57 (2012) 4655